人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)就像一支龐大而精密的“護衛(wèi)隊”，每一個免疫細(xì)胞都是一名獨特的“士兵”，它們各司其職又緊密配合，守護著人體健康。然而，長期以來，科學(xué)家們觀察這個復(fù)雜的微觀世界都像是隔著一層“毛玻璃”——雖然知道免疫細(xì)胞種類繁多，卻難以看清每個細(xì)胞的具體特征和它們之間的調(diào)控關(guān)系。

　　深圳華大生命科學(xué)研究院牽頭建設(shè)的基因組多維解析技術(shù)全國重點實驗室聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)等多家機構(gòu)的研究團隊，通過對中國自然人群隊列中超過1000萬個外周血免疫細(xì)胞進行系統(tǒng)性多組學(xué)深度解析，繪制出高分辨率人群免疫多組學(xué)圖譜(CIMA)。這也是全球首個千萬級免疫細(xì)胞圖譜。相關(guān)研究成果前不久發(fā)表在《科學(xué)》上。

　　突破免疫學(xué)研究傳統(tǒng)視角局限

　　傳統(tǒng)免疫學(xué)研究大多停留在主要細(xì)胞類型層面，這就好比只能區(qū)分免疫細(xì)胞中哪些是“陸軍”，哪些是“海軍”，但對內(nèi)部更精細(xì)的兵種構(gòu)成知之甚少。有了CIMA，就像為研究配備了一臺高清“顯微鏡”，突破了以往免疫學(xué)研究視角的局限。

　　中國工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院院長寧光介紹：“CIMA通過千萬級細(xì)胞分析，系統(tǒng)解析了遺傳、年齡、性別等因素對免疫系統(tǒng)的精細(xì)影響，為人群復(fù)雜疾病的機制研究和精準(zhǔn)防治提供了至關(guān)重要的免疫學(xué)視角和數(shù)據(jù)支撐。”

　　基于千萬級外周血免疫細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、表觀組數(shù)據(jù)，以及血漿脂質(zhì)組、代謝組的多組學(xué)數(shù)據(jù)，研究團隊成功鑒定出73種免疫細(xì)胞亞型，其中包括那些在血液中占比不足千分之一的罕見細(xì)胞。

　　這些細(xì)胞雖然數(shù)量稀少，卻在特定免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。以往的研究方法很難捕捉到這些稀有細(xì)胞，而此研究借助千萬規(guī)模的單細(xì)胞數(shù)據(jù)，終于讓這些“神秘士兵”露出了真容。

　　研究團隊為每種細(xì)胞建立了詳細(xì)的“身份證”，記錄了它們的分布及基因表達特征，并且結(jié)合志愿者的生理數(shù)據(jù)，探索出年齡和性別等因素與特定免疫細(xì)胞特征的關(guān)聯(lián)性。

　　如果把不同類型的免疫細(xì)胞看作“免疫大軍”的各個“兵種”，那么基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)就是它們的“指揮系統(tǒng)”。依托高質(zhì)量的單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)，研究團隊繪制出免疫細(xì)胞的基因調(diào)控圖譜，揭示了轉(zhuǎn)錄因子如何精確指揮1萬多個靶基因工作。

　　研究發(fā)現(xiàn)，不同的免疫細(xì)胞類型擁有獨特的調(diào)控模式，而且這個“指揮系統(tǒng)”還具有很強的適應(yīng)性，會隨著衰老情況和性別調(diào)整策略。這解釋了為什么老年人更容易感染某些疾病，也為理解自身免疫性疾病中存在的性別差異提供了新線索。

　　同時，團隊還將目光投向長期以來被稱為基因組“暗物質(zhì)”的非編碼區(qū)域。這類區(qū)域雖然不直接參與蛋白質(zhì)編碼，但能決定基因的激活及其表達水平。通過與全基因組測序數(shù)據(jù)相結(jié)合，研究團隊發(fā)現(xiàn)了9600個受遺傳調(diào)控的基因和超過5萬個染色質(zhì)開放區(qū)域。其中，近三分之一的調(diào)控效應(yīng)具有細(xì)胞類型特異性，這意味著同一個“基因開關(guān)”在不同細(xì)胞中扮演著不同角色，為理解同一個基因變異為何與多種疾病相關(guān)提供了關(guān)鍵證據(jù)。

　　研究團隊還發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞的調(diào)控系統(tǒng)具有顯著動態(tài)性，在B細(xì)胞和單核細(xì)胞分化過程中，近半數(shù)遺傳調(diào)控效應(yīng)會隨著細(xì)胞狀態(tài)改變而動態(tài)變化。

　　開辟疾病精準(zhǔn)防治新路徑

　　每個人身上都帶有一定的遺傳變異，但究竟哪些變異會真正影響免疫系統(tǒng)和導(dǎo)致疾??？過去人們知道某些位點與疾病有關(guān)，但不一定清楚其致病機制。

　　研究團隊整合了154種分子和疾病性狀的數(shù)據(jù)，在68種免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了1196個顯著的遺傳關(guān)聯(lián)。其中，73.2%的關(guān)聯(lián)僅存在于特定細(xì)胞類型中。這意味著，研究人員不僅知道了哪個變異與某種疾病相關(guān)，還可以利用這張“高清導(dǎo)航圖”，進一步回答這個變異主要在哪一類免疫細(xì)胞里發(fā)揮作用，以及通過影響哪個基因、哪條通路，改變了疾病發(fā)生的風(fēng)險。

　　中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院研究員李漢杰評價道：“這種‘全景式’資源在規(guī)模和分辨率上達到國際領(lǐng)先水平。更重要的是，它在全球免疫組學(xué)圖譜中，為東亞人群提供了系統(tǒng)而具有高分辨率的基礎(chǔ)資源，為疾病易感性、免疫衰老與群體差異研究奠定了關(guān)鍵基線?！?/p>

　　以哮喘為例，研究揭示了一個關(guān)鍵變異如何在特定的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中調(diào)控某個基因的表達，進而影響炎癥因子水平，最終提高個體的哮喘風(fēng)險。這個發(fā)現(xiàn)不僅解釋了該位點影響哮喘易感性的機制，也為未來開發(fā)精準(zhǔn)治療策略提供了方向。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，超過三分之二的疾病相關(guān)變異具有細(xì)胞類型特異性，這意味著要真正理解疾病機制，必須要在正確的細(xì)胞類型中尋找答案。

　　而面對海量的非編碼變異，如何快速判斷它們的功能？研究團隊開發(fā)了一種創(chuàng)新的AI解決方案——CIMA細(xì)胞語言模型。該工具就像一位精通基因語言的“預(yù)言家”，能夠準(zhǔn)確預(yù)測染色質(zhì)可及性，評估非編碼變異可能帶來的功能影響，為疾病機制研究和藥物靶點發(fā)現(xiàn)提供智能輔助。

　　在對32種免疫細(xì)胞的測試中，該模型表現(xiàn)出非常高的準(zhǔn)確度，并成功預(yù)測出多個疾病相關(guān)非編碼變異的功能效應(yīng)。

　　這一研究框架也體現(xiàn)了將細(xì)胞圖譜分析與更通用的基因組基礎(chǔ)大模型進行關(guān)聯(lián)與整合的潛力。這種融合旨在構(gòu)建從DNA序列到細(xì)胞功能的多層次、可解釋的智能預(yù)測框架，為理解生命調(diào)控機制和加速生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)開辟新路徑。

　　華大集團首席執(zhí)行官尹燁介紹，CIMA二期已啟動，將與細(xì)胞組學(xué)技術(shù)(Stereo-cell)等新技術(shù)結(jié)合，深耕重大疾病領(lǐng)域。

　　目前，該系統(tǒng)性研究框架及產(chǎn)生的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，已參與推動創(chuàng)新孵化?！癈IMA構(gòu)建了人群高分辨率免疫參考圖譜?！敝袊こ淘涸菏?、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(血液學(xué)研究所)院長程濤說，這一研究不僅在單細(xì)胞水平繪制了遺傳變異對基因表達和染色質(zhì)開放性的影響，更通過多組學(xué)整合，闡明了眾多與免疫疾病風(fēng)險相關(guān)的多效性調(diào)控位點，將遺傳關(guān)聯(lián)推向機制理解。同時，創(chuàng)新開發(fā)的CIMA細(xì)胞語言模型，為從序列和表達信息預(yù)測染色質(zhì)狀態(tài)及評估非編碼變異功能提供了新工具。

　　本報記者 羅云鵬

　　來源：科技日報