中新社杭州4月3日電(曹丹)西湖大學(xué)3日發(fā)布消息稱，黨波波、周挺團隊以《A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs(一種用于快速作用共價蛋白藥物的高通量篩選系統(tǒng))》為題，在《科學(xué)》期刊發(fā)表成果，成功構(gòu)建了一套快速工程化共價蛋白藥物的高通量篩選平臺，為藥物研發(fā)提供新的技術(shù)路線。

　　共價蛋白藥物旨在融合傳統(tǒng)共價小分子藥物(如青霉素、阿司匹林)與蛋白藥物的各自優(yōu)勢——既具備蛋白藥物的精準(zhǔn)性和安全性，又擁有共價藥物的持久鎖定能力。然而，這一領(lǐng)域面臨“時間鴻溝”的技術(shù)瓶頸：藥物與靶點間的共價反應(yīng)速度較慢，而蛋白藥物在體內(nèi)的停留時間有限，導(dǎo)致藥物往往在完成有效結(jié)合前就被代謝清除。

　　針對這一難題，西湖大學(xué)團隊創(chuàng)造性地融合蛋白質(zhì)工程與化學(xué)生物學(xué)策略，提出了“預(yù)組織”概念。通過精確設(shè)計蛋白藥物骨架結(jié)構(gòu)，將化學(xué)反應(yīng)基團固定成不同姿態(tài)，大幅提升反應(yīng)效率。團隊開發(fā)的基于酵母表面展示的超級篩選系統(tǒng)，能夠在數(shù)以億計的候選藥物中，通過流式技術(shù)篩選出能夠最快完成共價反應(yīng)的優(yōu)選方案。

　　實驗數(shù)據(jù)顯示，該策略使蛋白藥物的共價結(jié)合速率提升約100倍，成功跨越了“時間鴻溝”。團隊通過三個典型案例驗證了技術(shù)的普適性：拮抗蛋白IB101在小鼠腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性；共價化IL-18細胞因子IB201在多個腫瘤模型中療效顯著且安全性良好；針對新冠病毒受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的共價抑制蛋白實現(xiàn)了長效病毒中和效果。

　　團隊這一突破建立了一種通用的共價蛋白工程化策略，不僅為共價蛋白藥物的發(fā)展注入了關(guān)鍵動力，也為原本難以成藥的蛋白分子提供了新的成藥可能，有望推動下一代藥物的研發(fā)進程。(完)